Рабле родился в Шиноне (в Турени), точная дата рождения неизвестна — в качестве версий называют 1483, 1493 и 1495 г. Предположительно он был сыном кабатчика (некоторые утверждают — аптекаря, занимавшегося и питейной торговлей), лишившимся матери в самом раннем возрасте, или (по другим известиям) очень рано отвергнутым ею и отданным в монастырь, чем некоторые биографы, с немалой натяжкой, объясняют отсутствие в произведениях Рабле чистоты, идеальности, нежности.
Прямо из кабацкой среды, где проходят первые 10 лет жизни Рабле, он, по воле отца, попадает учеником в францисканский монастырь Сёльи, оттуда в монастырь Де Ля Бометт, затем, также в качестве ученика, в кордельерское аббатство в Фонтене-ле-Конт (Fontenay le Comte). Сохранилось известие, что во время этих переходов он встретил среди своих товарищей-учеников юношу, который впоследствии послужил ему образцом для одной из самых выдающихся фигур в его романе — монаха Жана де Энтомуара (в переводе Н. М. Любимова — Жан Зубодробитель).
Недостаточно образованный, чтобы посвятить себя одной из «либеральных профессий», Рабле поступил в монахи. Побудила его к этому, между прочим, и возможность, при известном материальном обеспечении, заниматься «гуманистическими» науками, занявшими в ту пору, то есть в разгар Возрождения во Франции, самое видное место в умственной жизни французов. Монашеская жизнь (и главным образом — ордена францисканцев), которой Рабле обрек себя 25 лет от роду, находилась в резком противоречии с натурой Рабле, неприязненной всяким мистическим крайностям и аскетическому умерщвлению плоти. Нерасположение его к монашеству усиливалось невежеством, фанатизмом и, вместе с тем, праздностью и развратом тех монахов, среди которых ему пришлось жить, и которые уже теперь давали ему драгоценный материал для его будущих сатирических изображений. Тем ревностнее занимался он, в кружке нескольких единомышленников и благодаря сношениям с выдающимися деятелями Возрождения (например, с Буде), своими любимыми науками.
Когда неудовольствие монахов, которому немало способствовали и издевательства Рабле над ними, приняло форму преследования, Рабле бежал; хотя он скоро вернулся, но через год окончательно вышел из францисканского ордена и перешёл в бенедиктинский. В монастырь он, однако, уже не поступал, и в качестве простого священника жил при дворе епископа мальезесского (Maillezais), Жоффруа д’Эстиссака, отличавшегося образованностью и эпикурейскими наклонностями и собиравшего вокруг себя многих французских «гуманистов». Весьма вероятно, что к этому же времени относится начало сношений Рабле с Эразмом Роттердамским, к которому он всегда питал глубочайшее уважение, называя его своим «отцом», даже «матерью». Покровительство епископа, а также игравших значительную роль в истории тогдашнего просвещения и занимавших важное положение братьев дю-Беллэ, дало Рабле возможность, не обременяя себя исполнением своих церковных обязанностей, заняться ботаникой и медициной.
В 1530 г., сохраняя звание священника, он поступил на медицинский факультет университета Монпелье, где тамже учился будущий Нострадамус. Здесь мы видим его и читающим публичные лекции по медицине (объяснение «Афоризмов» Гиппократа и «Ars parva» Галлиена), и выпускающим в свет некоторые учёные (не особенно важные по достоинству) сочинения и бывшие тогда в моде «альманахи», наконец — практикующим врачом, несмотря на то, что степень доктора медицины он официально получил значительно позже. Такую же деятельность продолжает он и в Лионе, куда переезжает из Монпелье, — но тут он вступает и на тот путь, на котором ему суждено было приобрести бессмертную славу: в 1532 или 1533 г. появляются в первой редакции две первые книги его знаменитого романа, без подписи автора (из боязни преследований), под псевдонимом «Алькофрибас Назье» (анаграмма его имени и фамилии), и под заглавием «Grandes et inestimables chroniques du grand et énorme géant Gargantua».
Рабле за чтением. Анонимный портрет начала XVII века. Париж, музей Карнавале
Важным событием в жизни Рабле была, почти одновременно с выпуском первых книг «Гаргантюа», поездка его в Рим в качестве секретаря дю-Беллэ. Она обогатила его наблюдениями, давшими ему богатую пищу, как сатирику, бичевание которого обрушивалось преимущественно на испорченное католическое духовенство. Во время второй поездки в Рим, при папе Павле III, Рабле, путём ухаживаний за кардиналами и другими влиятельными лицами, добился от папы прощения своих многих провинностей (в том числе и бегства из монастыря) и несколько улучшил своё материальное положение. Тем не менее, преследования духовенства и парламента, выражавшиеся даже в сожжении его книг, заставляли его, несмотря на покровительство короля Франциска I, переезжать с места на место, терпеть всяческие лишения и постоянно дрожать за свою личную безопасность, особенно ввиду тех насилий и казней, которые беспрерывно совершались над его лучшими друзьями и единомышленниками.
Наконец в 1551 году он получил приход в Медоне (местечко около Парижа), где им была выпущена 4-я книга «Пантагрюэля». Хотя анафемы Сорбонны продолжались с прежней силой, но могущественная протекция (между прочим — Дианы де Пуатье) позволила автору вести относительно спокойное существование до самой смерти. Умер он в Париже в 1553 г.; смерть его обставлена у биографов такими же легендарными подробностями, какие изукрасили всю его жизнь; иные из них, однако, более или менее подтверждаются довольно надежными свидетельствами. Таков, например, рассказ о том, что незадолго до смерти он пожелал одеться в рясу бенедиктинского монаха, и когда его спросили о причине, отвечал каламбуром: «Beati qui moriuntur in Domino» («Блаженны умирающие в Господе / в костюме домино»); или об ответе его посланному от кардинала Шатильона с вопросом о состоянии его здоровья: «Dis à monseigneur en quelle galante humeur tu me vois: je vais quérir un grand peut-être» («скажите его преосвященству, в каком весёлом настроении я нахожусь — я отправляюсь на поиски великого Может быть»; или ещё о словах, будто бы произнесенных им с хохотом за несколько минут до смерти: «Tirez le rideau, la farce est jouée» («задёрните занавес, фарс сыгран»).